导读：在糖尿病和脂肪肝的研究中，近期发现肝脏中RNA去甲基化酶ALKBH5作为一个“关键开关”，在调控血糖和血脂方面发挥了重要作用。这项研究揭示了ALKBH5通过两个独立的信号通路，像“双保险”一样维持代谢平衡，为代谢疾病的治疗提供了全新的视角。这一突破性成果发表在《Science》期刊上，为生物医疗领域带来了重要启示。

主要研究成果

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling
发表期刊：Science
发表时间：2025年2月
作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队
核心发现：

ALKBH5与代谢相关性

通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分析，研究人员确认ALKBH5是与代谢相关的RNA结合蛋白。在肥胖状态下，ALKBH5的表达上调，并受到蛋白激酶A（PKA）的调控，发生Ser362位点的磷酸化，导致其从细胞核转移到细胞质。

代谢失控的关键机制

敲除小鼠肝脏中的ALKBH5会导致血糖飙升及脂肪肝，表明其在代谢调控中扮演着重要角色。ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），直接影响代谢基因的表达。

信号通路解析

ALKBH5调控代谢的机制主要通过两个独立通路进行：

• 通路一：抑制“血糖加速器”GCGR
  GCGR是胰高血糖素受体，细胞特异性敲除ALKBH5的小鼠显示血糖降低，且通过抑制GCGR信号有效抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。
• 通路二：干预“脂肪合成开关”mTORC1
  ALKBH5直接结合Egfr基因内含子增强子，通过关键结构域增强其转录，激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，推动脂质合成。缺失ALKBH5将导致HFD诱导的代谢疾病减轻。

这两个通路的独立性展示了ALKBH5作为代谢调节者的复杂性。

研究的临床意义

本研究理论上首次揭示了RNA表观修饰（m6A）在糖脂代谢中的调控角色，为传统认识提供了全新视角。ALKBH5可能成为糖尿病和脂肪肝的潜在靶点，为开发新型“一箭双雕”的治疗药物开辟了道路。同时，根据GCGR和mTORC1的独立作用，有望优化治疗策略，减少全身副作用。

未来展望

未来，研究者将探讨人类肝脏中ALKBH5的作用，以及是否可以开发激活ALKBH5的药物以逆转代谢紊乱。此外，ALKBH5在肠道和脂肪组织中的潜在功能也值得深入研究。

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