耶鲁大学的一个合成生物学家团队近日公布了一项重要突破，他们借助自主研发的细胞平台，成功重新编写了大肠杆菌的遗传密码，创造出一种具有新型一站式密码子的基因组编码生物（GRO），这一成果被称为“Ochre”。该细胞平台能够高效生产新型合成蛋白质，研究人员指出，这些合成蛋白质在医学和工业领域具有广泛应用前景，可能为人类健康和社会发展带来积极影响。

在《Nature》杂志发表的新研究中，研究团队详细描述了“Ochre”的创建过程，即将冗余或“退化”密码子完全压缩为一个密码子。耶鲁大学医学院分子、细胞和发育生物学教授Farren Isaacs博士表示：“这项研究让我们深入探讨了遗传密码可塑性的问题，展示了通过设计遗传密码来赋予蛋白质多功能性的潜力，为可编程生物疗法和生物材料的新时代奠定了基础。”

研究人员强调，尽管遗传密码在生命各个领域都得到了保留，但某些例外情况揭示了密码子分配及相关翻译因子的变化。受此启发，合成方法显示出通过全基因组替换同义密码子来构建具有替代遗传密码的基因组编码生物（GROs）的可能性。然而，迄今为止，尚未充分利用翻译因子的可塑性和密码子的简并性，以将翻译功能压缩为单一密码子。此次研究便是对此的一次尝试。

具体来说，研究团队将1195个TGA终止密码子替换为TAG，目标是大肠杆菌C321中的同义TAA。同时，他们设计了释放因子2（RF2）与tRNATrp，以减轻UGA的原生识别，从而实现了对四个非退化功能的密码子的翻译分离。最终，Ochre利用UAA作为终止密码子，UGG编码色氨酸，并重新分配了UAG和UGA，使得两种不同的非标准氨基酸能够准确结合到单个蛋白质中，成功率超过99%。

这一创新不仅将冗余终止密码子压缩为单一密码子，更是朝着实现64密码子非简并密码子的目标迈出了重要一步，为生物技术和生物疗法领域的合成蛋白质生产提供了全新可能。值得一提的是，这一进展基于该团队在2013年发表于《Science》杂志的一项研究成果，届时已展示了可持续基因工程生物和新型合成蛋白质及生物材料的开发方向。

耶鲁大学医学院细胞和分子生理学副教授Jesse Rinehart博士指出：“Ochre标志着创造非冗余遗传密码的重要进展，特别适用于生产富含多种合成氨基酸的蛋白质。”该突破是基于千余次精准编辑的全基因组工程成果，相较于以往的任何工程成果，规模更具前瞻性。

通过研究，团队成功消除了导致蛋白质合成终止的三个终止密码子中的两个。重新编码的基因组将四个密码子分配用于非简并功能，包括两个非标准或人造氨基酸的编码。同时，研究还需要借助人工智能指导的蛋白质及RNA翻译因子的设计，形成能够在其表达中结合两种非标准氨基酸的菌株。这些非标准氨基酸赋予蛋白质多种新特性，例如减少免疫原性的可编程生物制剂或者增强导电性的生物材料。

Isaacs博士对可编程蛋白质生物制剂在实际应用中的潜力充满期待，新的平台将使其成为可能。未来的应用有望通过合成化学物质设计蛋白质药物，以降低用药频率或减少不良免疫反应。2022年，团队就提交了首个代GRO的实际应用研究，并展示了一种更加安全可控的优化蛋白质生物制剂半衰期的方法。新研发的Ochre细胞将进一步扩展这些功能，用于构建多功能生物制剂。

值得一提的是，Isaacs和Rinehart两位博士目前还担任耶鲁大学生物技术分拆公司PearlBio的顾问，该公司致力于将可编程生物制品推向商业化。这一新研究的成果，不仅显示了基因工程领域的无限可能，更是推动了生物医疗技术的不断创新与进步，展现出人生就是博-尊龙凯时在科学探索与应用转化中的重要角色。